Zombie cells, or cellular senescence, key in age research

Da sich die Zahl der Menschen ab 65 Jahren bis 2050 voraussichtlich weltweit verdoppeln wird, ist etwas, das als zelluläre Seneszenz bezeichnet wird, „ein sehr heißes Thema“.

In einem unfertigen Teil seines Kellers flitzt der 95-jährige Richard Soller über eine provisorische Strecke, die Kisten voller Medaillen umkreist, die er für Leichtathletik und Langstreckenlauf gewonnen hat.

Ohne einen Hauch von Atemnot sagt er: „Hier unten kann ich Meilen zurücklegen.“

Steps away ist ein teurer Ledersessel, den er kaufte, als er sich von Procter & Gamble zurückzog und Visionen hatte, sich bis ins hohe Alter zu entspannen. Er verkündet stolz, dass er es nie benutzt hat; Er war zu sehr damit beschäftigt, für Wettkämpfe wie die National Senior Games zu trainieren.

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Soller, der in der Nähe von Cincinnati lebt, hat ein beneidenswertes Ziel erreicht, das von Menschen seit der Antike verfolgt wird: Bis ins hohe Alter gesund und aktiv zu bleiben. Es ist ein Ziel, das sich so viele entziehen, dass das Älterwerden oft damit verbunden ist, gebrechlich und krank zu werden. Aber Wissenschaftler versuchen, dies zu ändern – und eine der größten Herausforderungen der Menschheit anzugehen – durch ein wenig bekanntes, aber florierendes Gebiet der Alternsforschung namens zelluläre Seneszenz.

Es basiert auf der Idee, dass Zellen als Reaktion auf verschiedene Formen von Schäden schließlich aufhören, sich zu teilen und in einen „seneszenten“ Zustand übergehen. Der Körper entfernt die meisten von ihnen. Aber andere verweilen wie Zombies. Sie sind nicht tot. Aber wie Nathan LeBrasseur von der Mayo Clinic es ausdrückt, können sie Zellen in der Nähe schädigen wie schimmelige Früchte, die eine Obstschale verderben. Sie sammeln sich in älteren Körpern an, was immer mehr Hinweise auf eine Reihe von altersbedingten Erkrankungen wie Demenz, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Osteoporose gibt.

Aber Wissenschaftler fragen sich: Kann die Anhäufung von Zombiezellen gestoppt werden?

„Die Fähigkeit, das Altern zu verstehen – und das Potenzial, in die grundlegende Biologie des Alterns einzugreifen – ist wirklich die größte Chance, die wir vielleicht in der Geschichte hatten, um die menschliche Gesundheit zu verändern“, sagt LeBrasseur. Die Verlängerung der Spanne gesunder Jahre wirkt sich auf „Lebensqualität, öffentliche Gesundheit, Sozioökonomie, den ganzen Kram“ aus.

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Da sich die Zahl der Menschen ab 65 Jahren bis 2050 voraussichtlich weltweit verdoppeln wird, ist die Zellalterung „ein sehr heißes Thema“, sagt Viviana Perez Montes von den National Institutes of Health. Laut einer Analyse von Associated Press in einer NIH-Forschungsdatenbank gab es seit 1985 insgesamt rund 11.500 Projekte, die sich mit zellulärer Seneszenz befassten, weit mehr in den letzten Jahren.

Etwa 100 Unternehmen sowie akademische Teams erforschen Medikamente, die auf seneszente Zellen abzielen. Und die Forschung bietet verlockende Hinweise darauf, dass Menschen möglicherweise dabei helfen können, das Altern selbst zu zähmen, indem sie die von Soller favorisierte Strategie anwenden: Bewegung.

Obwohl niemand glaubt, dass das Altern der Schlüssel zu einem superlangen Leben ist, hofft der Forscher der Tufts University, Christopher Wiley, auf einen Tag, an dem weniger Menschen Schicksale erleiden wie sein verstorbener Großvater, der Alzheimer hatte und ihn anstarrte, als wäre er ein Fremder.

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„Ich suche nicht den Jungbrunnen“, sagt Wiley. „Ich suche nach der Quelle, nicht krank zu sein, wenn ich älter bin.“

Sterbliche Zellen

Leonard Hayflick, der Wissenschaftler, der 1960 die zelluläre Seneszenz entdeckte, ist mit 94 Jahren selbst vital. Er ist Professor für Anatomie an der University of California, San Francisco, und schreibt, präsentiert und spricht weiterhin zu diesem Thema.

In seinem Haus am Meer in Sonoma County blättert er in einem Ordner, der mit seinen Forschungsergebnissen gefüllt ist, darunter zwei frühe Arbeiten, die erstaunlich oft von anderen Forschern zitiert wurden. Vor ihm auf dem Wohnzimmertisch liegen zahlreiche Exemplare seines wegweisenden Buches „Wie und warum wir altern“ in verschiedenen Sprachen.

Dieses wissenschaftliche Renommee kam nicht von ungefähr. Er entdeckte die zelluläre Seneszenz durch Zufall, kultivierte menschliche fötale Zellen für ein Projekt zur Krebsbiologie und bemerkte, dass sie nach etwa 50 Populationsverdopplungen aufhörten, sich zu teilen. Das war keine große Überraschung; Zellkulturen scheiterten oft an Dingen wie Kontamination. Überraschend war, dass auch andere an der gleichen Stelle aufhörten zu teilen. Das Phänomen wurde später als „Hayflick-Grenze“ bezeichnet.

Der Befund, sagt Hayflick, stellte das „60 Jahre alte Dogma“ in Frage, dass sich normale menschliche Zellen für immer replizieren könnten. Ein Artikel, den er zusammen mit seinem Kollegen Paul Moorhead verfasst hatte, wurde von einer bekannten wissenschaftlichen Zeitschrift abgelehnt, und Hayflick wurde ein Jahrzehnt lang lächerlich gemacht, nachdem er 1961 in Experimental Cell Research veröffentlicht worden war.

„Es folgte dem üblichen Muster großer Entdeckungen in der Wissenschaft, bei dem der Entdecker zuerst verspottet wird und dann jemand sagt: ‚Nun, vielleicht funktioniert es‘ … dann wird es bis zu einem gewissen Grad akzeptiert und dann weiter verbreitet.“

An diesem Punkt, sagt er, „ist das Feld, das ich entdeckt habe, in einem Ausmaß explodiert, das meine Fähigkeit übersteigt, damit Schritt zu halten.“

ZOMBIE-AUFBAU

Wissenschaftler achten darauf, dass die Zellalterung nützlich sein kann. Es hat sich wahrscheinlich zumindest teilweise entwickelt, um die Entwicklung von Krebs zu unterdrücken, indem es die Fähigkeit der Zellen, sich weiter zu teilen, einschränkt. Es passiert unser ganzes Leben lang, ausgelöst durch Dinge wie DNA-Schäden und die Verkürzung von Telomeren, Strukturen, die die Enden von Chromosomen bedecken und schützen. Seneszente Zellen spielen eine Rolle bei der Wundheilung, der Embryonalentwicklung und der Geburt.

Probleme können auftreten, wenn sie sich aufbauen.

„Wenn Sie jung sind, ist Ihr Immunsystem in der Lage, diese seneszenten Zellen zu erkennen und zu eliminieren“, sagt Perez, der sich mit Zellbiologie und Alterung beschäftigt. „Aber wenn wir anfangen, alt zu werden … nimmt auch die Aktivität unseres Immunsystems ab, sodass wir die Fähigkeit verlieren, sie zu eliminieren.“

Seneszente Zellen widerstehen der Apoptose oder dem programmierten Zelltod und werden charakteristischerweise groß und flach mit vergrößerten Zellkernen. Sie setzen eine Mischung von Molekülen frei, von denen einige Entzündungen auslösen und andere Zellen schädigen können – und paradoxerweise auch das Wachstum bösartiger Zellen anregen und Krebs anheizen können, sagt LeBrasseur.

Wissenschaftler bringen einige Störungen mit Anhäufungen von seneszenten Zellen an bestimmten Stellen in Verbindung. Beispielsweise deuten Forschungsergebnisse darauf hin, dass bestimmte seneszente Zellen, die sich in Zigarettenrauch ausgesetzten Lungen ansammeln, wesentlich zur Atemwegsentzündung bei COPD beitragen können.

Die Idee, dass ein Prozess die Wurzel zahlreicher Krankheiten sein könnte, ist für viele Wissenschaftler stark.

Es inspirierte Dr. James Kirkland, sich von der Geriatrie zu lösen. „Ich hatte es satt, bessere Rollstühle und Inkontinenzhilfen zu verschreiben“, sagt Kirkland, Medizinprofessor an der Mayo University, der als Pionier der Seneszenz-Renaissance gilt. „Ich wollte etwas Grundlegenderes tun, das das Leid, das ich sah, lindern könnte.“

DROGENZIELE

Diese Suche führt ihn und andere dazu, Medikamente zu entwickeln.

Experimentelle Medikamente, die entwickelt wurden, um seneszente Zellen selektiv zu beseitigen, wurden als „Senolytika“ bezeichnet, und Mayo hält Patente auf einige. Bei Mäusen haben sie sich bei der Verzögerung, Vorbeugung oder Linderung mehrerer altersbedingter Erkrankungen als wirksam erwiesen.

Mögliche Vorteile für die Menschen zeichnen sich gerade ab. Kirkland, LeBrasseur und Kollegen führten eine Pilotstudie durch, die erste Hinweise darauf lieferte, dass Patienten mit einer schweren Lungenerkrankung durch die Kombination eines Chemotherapeutikums mit einem Pflanzenfarbstoff geholfen werden könnte. Eine andere Pilotstudie fand heraus, dass die gleiche Kombination die Belastung durch seneszente Zellen im Fettgewebe von Menschen mit diabetischer Nierenerkrankung reduzierte.

Mindestens ein Dutzend klinischer Studien mit Senolytika testen jetzt Dinge wie, ob sie helfen können, das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu kontrollieren, die Gesundheit der Gelenke bei Osteoarthritis zu verbessern und die Gesundheit des Skeletts zu verbessern. Einige Teams versuchen, „Senomorphe“ zu entwickeln, die schädliche Wirkungen von Molekülen unterdrücken können, die von seneszenten Zellen emittiert werden. Und ein japanisches Team hat einen Impfstoff an Mäusen getestet, der spezifisch für ein Protein ist, das in seneszenten Zellen vorkommt und dessen gezielte Eliminierung ermöglicht.

Wissenschaftler sagen, dass ernsthafte Arbeit zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit auch Nebeneffekte bringen könnte – wie die Verringerung der Hautfaltenbildung.

„Ich sage meinem Labor, dass es wunderbar wäre, wenn wir ein Medikament finden würden, das die schlechten seneszenten Zellen beseitigt und nicht die guten, und wir die Parkinson-Krankheit und Alzheimer, Osteoporose und Makuladegeneration heilen könnten“, sagt Judith Campisi, Expertin für Biogerontologie am Buck Institut für Altersforschung. „Aber wenn wir Falten heilen, werden wir reich und ich muss nie wieder ein Stipendium schreiben.“

Inmitten der Begeisterung vermarkten einige Unternehmen Nahrungsergänzungsmittel als Senolytika. Forscher warnen jedoch davor, dass sie nicht funktionieren oder sich als sicher erwiesen haben.

Und es gibt noch viel über Medikamente für klinische Studien zu lernen.

„Wir wissen, dass Senolytika bei Mäusen ziemlich gut wirken“, sagt Wiley. „Wir sind immer noch dabei, die Grundlagen mit den Leuten herauszufinden.“

„VIELVERSPRECHENDES WERKZEUG“

Heute sagt LeBrasseur, der bei Mayo ein Zentrum für Altern leitet, dass Bewegung „das vielversprechendste Werkzeug ist, das wir haben“, um im Alter gut zu funktionieren, und seine Kraft erstreckt sich auf unsere Zellen.

Die Forschung legt nahe, dass es der Ansammlung von seneszenten entgegenwirkt, dem Immunsystem hilft, sie zu beseitigen und den molekularen Schäden entgegenzuwirken, die den Seneszenzprozess auslösen können.

Eine im vergangenen Jahr von LeBrasseur geleitete Studie lieferte den ersten Beweis beim Menschen, dass Bewegung die im Blutkreislauf gefundenen Indikatoren für die Belastung durch seneszente Zellen im Körper signifikant reduzieren kann. Nach einem 12-wöchigen Aerobic-, Widerstands- und Gleichgewichtstrainingsprogramm fanden die Forscher heraus, dass ältere Erwachsene niedrigere Altersindikatoren und eine bessere Muskelkraft, körperliche Funktion und berichtete Gesundheit aufwiesen. Ein kürzlich veröffentlichter Forschungsbericht sammelt noch mehr Beweise – bei Tieren und Menschen – für Bewegung als eine auf die Seneszenz ausgerichtete Therapie.

Während solche Studien außerhalb wissenschaftlicher Kreise nicht sehr bekannt sind, setzen viele ältere Erwachsene Bewegung intuitiv mit Jugendlichkeit gleich.

Rancher Mike Gale, 81, installierte auf seinem weitläufigen Grundstück in Petaluma, Kalifornien, einen Leichtathletik-Wurfkreis, damit er und einige Freunde das Werfen von Diskus und anderer Ausrüstung üben konnten. Vor dem Hintergrund sanfter grüner Hügel drehen, treten, werfen und apportieren sie immer und immer wieder.

„Ich würde gerne in meinen 90ern an Wettkämpfen teilnehmen“, sagt Gale. “Warum nicht?”

Soller hat sich vor langer Zeit eine ähnliche Frage gestellt.

Nachdem ihn eine gerissene Kniesehne in der High School davon abhielt, Leichtathletik zu laufen, verfiel er im frühen Erwachsenenalter in einen ungesunden Lebensstil und rauchte zwei Packungen Zigaretten am Tag. Aber er und seine Frau Jean hörten mit dem kalten Entzug auf, als ihre Tochter Mary dazukam.

Er begann kurz vor seinem 50. Lebensjahr wieder mit dem Laufen und ist seitdem an Rennen in den USA gelaufen, darunter zwei Marathons, und hat an jahrzehntelangen Senior Games-Wettkämpfen teilgenommen. Im Mai schloss sich Soller 12.000 gleichgesinnten Athleten in Florida bei den letzten nationalen Spielen in der Gegend von Fort Lauderdale an – er gewann fünf Medaillen, um seine Sammlung von 1.500 Preisen zu erweitern.

Seine Tochter filmte seinen ersten Platz im 200-Meter-Lauf von der Tribüne und jubelte: „Go, Dad, go!“

Laut Soller hält ihn Bewegung fit genug, um mit dem fertig zu werden, was auf ihn zukommt – einschließlich einer Alzheimer-Diagnose für seine Frau, mit der er 62 Jahre alt ist. Manchmal schlendern sie zusammen durch die Straßen der Nachbarschaft und halten sich an den Händen.

„Mach so viel du kannst“, sagt er. „Das sollte das Ziel für jeden sein, gesund zu bleiben.“

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Alley Einstein

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